OPIS
Lek Advagraf 0,5 mg zawiera substancję czynną takrolimus. Jest lekiem immunosupresyjnym.
Po przeszczepieniu narządów (wątroby, nerki) układ immunologiczny próbuje odrzucić nowy narząd. Advagraf stosuje się w celu kontrolowania odpowiedzi układu immunologicznego organizmu i umożliwienia przyjęcia przeszczepionego narządu.
SKŁAD
Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 0,5 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu j ednowodnego).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 51,09 mg laktozy.
Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48% całkowitego składu tuszu).
Substancje pomocnicze - pełny wykaz znajduje się na dołączonej do leku ulotce.
Advagraf kapsułki zawiera laktozę. Pacjenci, u których rzadko występuje nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy typu Lappa lub upośledzone wchłanianie glukozy i galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
Tusz używany do oznakowania kapsułek produktu leczniczego Advagraf zawiera lecytynę sojową. U pacjentów, u których występuje uczulenie na orzeszki ziemne lub soję, należy rozważyć stosunek ryzyka i ciężkiej nadwrażliwości do korzyści ze stosowania produktu Advagraf.
DAWKOWANIE
Advagraf jest doustną postacią farmaceutyczną takrolimusu do stosowania raz na dobę. Leczenie produktem Advagraf wymaga starannego monitorowania przez odpowiednio wyszkolony i wyposażony personel. Ten produkt leczniczy mogą przepisywać oraz wprowadzać zmiany w leczeniu immunosupresyjnym wyłącznie lekarze posiadający doświadczenie w stosowaniu leków immunosupresyjnych oraz postępowaniu z pacjentami po przeszczepieniu narządów.
Nieumyślna, niezamierzona lub nienadzorowana przez lekarza zamiana produktu leczniczego zawierającego takrolimus o szybkim lub przedłużonym uwalnianiu na jakikolwiek inny produkt leczniczy zawierający takrolimus jest niebezpieczna. Może ona prowadzić do odrzucania przeszczepionego narządu lub zwiększenia częstości reakcji niepożądanych, w tym niewystarczającej lub nadmiernej immunosupresji, w wyniku klinicznie znaczących różnic w ogólnoustrojowej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywaćjeden produkt z takrolimusem, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania; zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz punkt 4.4 i 4.8). Podczas zamiany na jakikolwiek inny produkt zawierający takrolimus konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi i dostosowanie dawki, aby mieć pewność, że ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus pozostała niezmieniona.
Dawkowanie
Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące dawek początkowych należy traktować wyłączniejako wskazówkę. W początkowym okresie pooperacyjnym Advagraf podaje się rutynowojednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Można podawać różne dawki w zależności od stosowanego schematu leczenia immunosupresyjnego. Dawkowanie produktu Advagraf należy ustalać indywidualnie na podstawie klinicznej oceny odrzucania i tolerowania przeszczepu oraz monitorowania stężenia leku we krwi (patrz poniżej, ?Monitorowanie stężenia leku"). W razie wystąpienia klinicznych objawów odrzucania, należy rozważyć zmianę leczenia immunosupresyjnego.
U pacjentów po przeszczepieniu nerki i pacjentów po przeszczepieniu wątroby leczonych takrolimusem de novo wartość AUC0-24 w 1. dniu leczenia produktem Advagraf była odpowiednio 30% i 50% mniejsza niż w przypadku stosowania kapsułek o szybkim uwalnianiu (Prograf) w analogicznych dawkach. Od 4. dnia leczenia ogólnoustrojowa ekspozycja na lek wyrażona najmniejszym skutecznym stężeniem takrolimusu jest porównywalna dla obu postaci farmaceutycznych, zarówno u pacjentów po przeszczepieniu nerkijak i wątroby. W czasie leczenia produktem Advagraf zaleca się staranne i częste kontrolowanie najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu w ciągu 2 pierwszych tygodni po przeszczepieniu, by upewnić się, że ogólnoustrojowa ekspozycja na lek bezpośrednio po przeszczepieniujest wystarczająca. Ponieważ takrolimus jest substancją o małym klirensie, dostosowanie dawki produktu Advagraf może trwać nawet kilka dni zanim uzyska się stałe stężenie leku we krwi.
W celu zahamowania odrzucania przeszczepu należy utrzymywać immunosupresję. Nie ma wobec tego ograniczeń czasu trwania leczenia doustnego.
Profilaktyka odrzucania przeszczepu nerki
Leczenie produktem Advagraf należy rozpocząć od dawki 0,20 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano. Podawanie należy rozpocząć w ciągu 24 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego.
Zazwyczaj dawki produktu Advagraf zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach można odstawićjednoczesne stosowanie innych leków immunosupresyjnych i stosować Advagraf w monoterapii. Zmiany stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu mogą spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne mogą być dalsze dostosowania dawki.
Profilaktyka odrzucania przeszczepu wątroby
Leczenie produktem Advagraf należy rozpocząć od dawki 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,20 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano. Podawanie należy rozpocząć od ok. 12 do 18 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego.
Zazwyczaj dawki produktu Advagraf zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach można odstawićjednoczesne stosowanie innych leków immunosupresyjnych i stosować Advagraf w monoterapii. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki.
Zmiana leczenia produktem Prograf na leczenie produktem Advagraf
U pacjentów z przeszczepem alogenicznym, u których wymagana jest zmiana leczenia produktem Prograf kapsułki, przyjmowanym dwa razy na dobę, na leczenie produktem Advagraf przyjmowanym raz na dobę, podstawowa dawka dobowa powinna pozostać w stosunku 1:1 (mg:mg). Advagraf należy przyjmować rano.
U stabilnych pacjentów, u których zmieniono leczenie produktem Prograf kapsułki (przyjmowanym dwa razy na dobę) na leczenie produktem Advagraf (przyjmowanym raz na dobę) przy dawce dobowej pozostającej w stosunku 1:1 (mg:mg), ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus (AUC0-24) w przypadku stosowania produktu Advagraf jest o około 10% mniejsza niż w czasie stosowania produktu Prograf. Zależność między najmniejszymi skutecznymi stężeniami takrolimusu we krwi (C24) a ogólnoustrojową ekspozycją na lek (AUC0-24) dla produktów Advagraf i Prograf jest podobna. Jeżeli zmienia się leczenie produktem Prograf kapsułki na leczenie produktem Advagraf, należy oznaczyć najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi przed zmianą leczenia i w ciągu 2 tygodni po zmianie terapii. Następnie należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi i w razie konieczności dostosować dawkę, aby utrzymać podobną ogólnoustrojową ekspozycję na lek. Należy tak dostosować dawkę, aby mieć pewność, że podobna ogólnoustrojowa ekspozycja na lek pozostała utrzymana.
Zmiana leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem
Należy zachować ostrożność podczas zmiany leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem (patrz punkty 4.4 i 4.5). Nie zaleca sięjednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Leczenie produktem Advagraf można rozpocząć po oznaczeniu stężenia cyklosporyny we krwi oraz ocenie stanu klinicznego pacjenta. W przypadku stwierdzenia zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi należy opóźnić podanie produktu. W praktyce leczenie takrolimusem rozpoczyna się po upływie 12do 24 godzin po odstawieniu cyklosporyny. Po zmianie leczenia na stosowanie takrolimusu należy w dalszym ciągu monitorować stężenie cyklosporyny we krwi, ponieważjej klirens może ulegać zmianie.
Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego
W epizodach odrzucania stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono-/poliklonalnych. W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego, takichjak ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.8) może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Advagraf.
Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu nerek lub wątroby W przypadku zmiany z leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi na terapię produktem Advagraf stosowanym raz na dobę, leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej odpowiednio w przeszczepieniu nerek i wątroby w profilaktyce odrzucania przeszczepu.
Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu serca
U dorosłych pacjentów po zmianie terapii na stosowanie produktu Advagraf leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki 0,15 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano.
Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu innych narządów Pomimo że nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu Advagraf u pacjentów po przeszczepieniach płuc, trzustki lub jelita, produkt Prograf stosowano u pacjentów po przeszczepieniu płuc w doustnej dawce początkowej 0,10 mg/kg mc./dobę do0,15 mg/kg mc./dobę, u pacjentów po przeszczepieniu trzustki w doustnej dawce początkowej 0,2 mg/kg mc./dobę, a u pacjentów po przeszczepieniu jelita w doustnej dawce początkowej 0,3 mg/kg mc./dobę.
Monitorowanie stężenia leku
Dawkowanie należy dostosować przede wszystkim w oparciu o indywidualną ocenę kliniczną odrzucania i tolerowania przeszczepu u poszczególnych pacjentów, wspomaganą monitorowaniem najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu w pełnej krwi.
Jako pomoc w ocenie optymalnego dawkowania dostępnychjest kilka metod immunologicznych do oznaczenia stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Porównując dane literaturowe z wartościami stężeń oznaczonymi u pacjentów należy zachować rozwagę i uwzględniać zastosowaną metodykę oznaczania. W obecnej praktyce klinicznej stężenia w pełnej krwi oznacza się stosując metody immunologiczne. Zależność między najmniejszymi skutecznymi stężeniami takrolimusu we krwi (C24) a ogólnoustrojową ekspozycją na lek (AUC0-24) dla produktów Advagraf i Prograf jest podobna.
Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy monitorować w okresie po przeszczepieniu narządu. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy oznaczać około 24 godziny po podaniu dawki produktu Advagraf, bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki. Zaleca się częste oznaczanie najmniejszego skutecznego stężenia leku we krwi w ciągu 2 pierwszych tygodni po przeszczepieniu, a następnie okresowo w czasie leczenia podtrzymującego. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy również dokładnie monitorować w czasie zmiany leczenia produktem Prograf na leczenie produktem Advagraf, dostosowania dawek, wprowadzania zmian w terapii immunosupresyjnej oraz w przypadku jednoczesnego podawania substancji, które mogą zmieniać stężenie takrolimusu w pełnej krwi (patrz punkt 4.5). Częstość oznaczania stężenia leku we krwi zależy od potrzeb klinicznych. Takrolimusjest substancją o małym klirensie, dlatego dostosowanie dawki produktu Advagraf może trwać nawet kilka dni zanim uzyska się docelowe stałe stężenie leku.
Dane pochodzące z badań klinicznych sugerują, że u większości pacjentów powodzenie w leczeniu można osiągnąć, gdy najmniejsze stężenia takrolimusu we krwi utrzymują się poniżej 20 ng/ml. Podczas interpretacji zmian w stężeniach leku w pełnej krwi należy uwzględnić kliniczny stan pacjenta. W praktyce klinicznej najmniejsze skuteczne stężenia leku w pełnej krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 ng/ml do 20 ng/ml u biorców wątroby oraz 10 ng/ml do 20 ng/ml u biorców nerek i serca we wczesnym okresie po przeszczepieniu. W czasie późniejszego leczenia podtrzymującego stężenia we krwi na ogół utrzymywały się w zakresie 5 ng/ml dol5 ng/ml u pacjentów z przeszczepioną wątrobą, nerką lub sercem.
Szczególne populacje
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki w celu utrzymania najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu we krwi w zalecanym zakresie docelowym.
Zaburzenia czynności nerek
Czynność nerek nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne takrolimusu (patrz punkt 5.2) i dlatego nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Takrolimus ma jednak potencjalne działanie nefrotoksyczne i z tego powodu zaleca się dokładne monitorowanie czynności nerek (w tym badania, takie jak seryjne oznaczanie stężenia kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny oraz monitorowanie ilości wydalanego moczu).
Rasa
W porównaniu z rasą kaukaską pacjenci rasy czarnej mogą wymagać stosowania większych dawek takrolimusu w celu uzyskania podobnych najmniejszych skutecznych stężeń leku.
Brak danych wskazujących, że u kobiet trzeba stosować inne dawki niż u mężczyzn w celu uzyskania podobnych najmniejszych skutecznych stężeń leku.
Pacjenci w podeszłym 'wieku
Obecnie brak danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.
Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Advagraf u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Ze względu na niewystarczającą ilość dostępnych danych nie można przedstawić zaleceń odnośnie dawkowania.
Sposób podawania
Advagrafjest doustną postacią farmaceutyczną takrolimusu do stosowania raz na dobę. Zaleca się doustne podawanie dobowej dawki produktu Advagraf raz na dobę, rano. Advagraf kapsułki o przedłużonym uwalnianiu twarde należy przyjmować natychmiast po wyjęciu z blistra. Należy poinformować pacjenta, by nie połknął środka pochłaniającego wilgoć. Kapsułki należy połykać w całości, popijając płynem (najlepiej wodą). Advagraf w celu uzyskania maksymalnego wchłaniania (patrz punkt 5.2), należy przyjmować na czczo lub co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub po upływie 2do 3 godzin po posiłku. Pominiętą poranną dawkę należy przyjąć tak szybkojak to możliwe, w tym samym dniu. Nie należy przyjmować podwójnej dawki następnego dnia rano.
Jeśli stan pacjenta nie pozwala na doustne przyjęcie produktu leczniczego bezpośrednio po transplantacji, leczenie takrolimusem można rozpocząć podając go dożylnie (patrz Charakterystyka
Produktu Leczniczego Prograf 5 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) w dawce wynoszącej około V5zalecanej dawki doustnej w danym wskazaniu.
WSKAZANIA DO STOSOWANIA
Profilaktyka odrzucania przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznych przeszczepów nerki lub wątroby.
Leczenie w przypadkach odrzucania przeszczepu alogenicznego opornego na terapię innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi u dorosłych pacjentów.
Substancja czynna: Tacrolimusum
PRZECIWWSKAZANIA
Nadwrażliwość na takrolimus lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na inne makrolidy.
OSTRZEŻENIA DOTYCZĄCE DZIAŁANIA LEKU
Obserwowano przypadki błędnego stosowania leku, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zamianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus o szybkim lub przedłużonym uwalnianiu na inny produkt leczniczy zawierający takrolimus. Prowadziło to do ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucania przeszczepionego narządu lub innych działań niepożądanych, które mogły być skutkiem zmniejszonej lub zwiększonej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywaćjeden produkt zawierający takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania; zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz punkt 4.2 i 4.8).
Produktu leczniczego Advagraf nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 18 lat, ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i (lub) skuteczności.
Dane kliniczne o stosowaniu Advagraf w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu odrzucania przeszczepu alogenicznego opornego na terapię innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi u dorosłych pacjentów nie sąjeszcze dostępne.
Dotychczas brak danych klinicznych odnośnie stosowania produktu Advagraf w profilaktyce odrzucania przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznych przeszczepów serca.
W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu należy rutynowo monitorować następujące parametry: ciśnienie krwi, EKG, stan neurologiczny, wzrok, stężenie glukozy we krwi na czczo, elektrolity (szczególnie potas), próby czynnościowe wątroby i nerek, parametry hematologiczne, parametry krzepnięcia krwi oraz oznaczenia stężenia białek w osoczu. W razie stwierdzenia istotnych klinicznie zaburzeń należy rozważyć wprowadzenie zmian w stosowanym leczeniu immunosupre syj nym.
Jeżelijednocześnie z takrolimusem przyjmuje się substancje, które mogą wywoływać interakcje (patrz punkt 4.5) - zwłaszcza - silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 (takie jak telaprewir, boceprewir, rytonawir, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, telitromycyna lub klarytromycyna) lub induktory CYP3A4 (takiejak ryfampicyna, ryfabutyna), należy monitorować stężenie takrolimusu we krwi aby w razie konieczności dostosować dawkę i utrzymać podobną ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus.
W czasie przyjmowania produktu Advagraf należy unikać stosowania produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko wystąpienia interakcji prowadzących zarówno do zmniejszenia stężenia takrolimusu we krwijak i zmniejszenia działania leczniczego takrolimusu (patrz punkt 4.5).
Należy unikaćjednoczesnego podawania cyklosporyny i takrolimusu oraz zachować ostrożność podczas stosowania takrolimusu u pacjentów, którym wcześniej podawano cyklosporynę.
Należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas.
Takrolimus przyjmowany jednocześnie z niektórymi lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym może zwiększać ryzyko wystąpienia tych działań. Leki immunosupresyjne mogą mieć wpływ na odpowiedź na szczepionki i szczepienia w trakcie leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje.
Ponieważ stężenie takrolimusu we krwi może znacząco zmieniać się podczas biegunki, w przypadku wystąpienia biegunki należy dodatkowo monitorować stężenie takrolimusu.
Zaburzenia serca
U pacjentów leczonych produktem Prograf rzadko obserwowano przerost komór serca lub przegrody, opisywanych jako kardiomiopatie i mogą one wystąpić również podczas stosowania produktu Advagraf. W większości przypadków zmiany te były przemijające i występowały, gdy minimalne skuteczne stężenia takrolimusu we krwi były o wiele większe niż zalecane stężenia maksymalne. Do innych czynników zwiększających ryzyko wystąpienia tych stanów klinicznych zaliczono stwierdzoną wcześniej chorobę serca, stosowanie kortykosteroidów, nadciśnienie, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zakażenia, przeciążenie płynami i obrzęki. Dlatego wszyscy pacjenci z grupy wysokiego ryzyka poddawani istotnemu leczeniu immunosupresyjnemu, powinni być monitorowani z zastosowaniem procedur, takich jak echo serca lub EKG w okresie przed i po przeszczepieniu (np. początkowo po 3 miesiącach, a następnie po 9-12 miesiącach). W razie wystąpienia nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu Advagraf lub zastąpienie go innym lekiem immunosupresyjnym. Takrolimus może wydłużać odcinek QT, ale w chwili obecnej brak wyraźnych dowodów na to, że powoduje częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdzono lub podejrzewa się zespół wrodzonego wydłużenia odcinka QT.
Zaburzenia limfoproliferacyjne i zmiany złośliwe
U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano zaburzenia limfoproliferacyjne związane z wirusem Ebsteina-Barr (EBV) (patrz punkt 4.8). Jednoczesne leczenie innymi preparatami immunosupresyjnymi, takimijak przeciwciała przeciwlimfocytarne (np. bazyliksymab, daklizumab), zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych. U pacjentów, u których nie stwierdza się przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (ang. EBV-VCA) obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych. Dlatego w tej grupie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem Advagraf należy wykonać odpowiednie badania serologiczne (EBV-VCA). W czasie leczenia zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów z zastosowaniem metody łańcuchowej reakcji polimerazy (ang. polymerase chain reaction, EBV-PCR). Dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się miesiącami i per se nie wskazuje na schorzenie limfoproliferacyjne lub chłoniaka.
Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków immunosupresyjnych, nie jest znane ryzyko wystąpienia raka wtórnego (patrz punkt 4.8).
Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków immunosupresyjnych, ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, należy ograniczyć narażenie na światło słoneczne i promieniowanie ultrafioletowe, przez noszenie odpowiedniej odzieży i stosowanie filtrów słonecznych o wysokim wskaźniku filtra ochronnego przed promieniowaniem UV.
U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem Advagraf, zwiększa się ryzyko wystąpienia zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych). Zalicza się do nich również zakażenie wirusem BK i związana z nim nefropatia oraz zakażenie wirusem JC i związana z nim postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. progressive multifocal leucoencephalopathy - PML). Zakażenia te często wynikają z dużego całkowitego obciążenia immunosupresyjnego i mogą prowadzić do stanów ciężkich lub śmiertelnych, dlatego w diagnostyce różnicowej pogorszenia czynności nerek lub objawów neurologicznych u pacjentów poddanych immunosupresji lekarz powinien wziąć pod uwagę powyższe zakażenia.
U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). Jeżeli u pacjentów przyjmujących takrolimus wystąpią objawy wskazujące na zespól tylnej odwracalnej encefalopatii, takiejak: ból głowy, zaburzenia stanu psychicznego, drgawki lub zaburzenia widzenia, należy wykonać badanie obrazowe (np. przy użyciu rezonansu magnetycznego, MRI). Jeżeli rozpoznano PRES, zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego krwi i leczenie przeciwdrgawkowe oraz natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu. Po podjęciu właściwego postępowania większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia.
Aplazja czysto czerwonokrwinkowa (ang. Pure Red Cell Aplasia - PRCA) U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano przypadki wystąpienia aplazji czysto czerwonokrwinkowej (PRCA). Wszyscy pacjenci zgłosili występowanie czynników ryzyka PRCA, takichjak zakażenie parwowirusem B19, choroba podstawowa lubjednoczesne przyjmowanie leków wywołujących PRCA.
Szczególne populacje
Doświadczenie kliniczne u pacjentów nienależących do rasy kaukaskiej i pacjentów ze zwiększonym ryzykiem immunologicznym (np. ponowne przeszczepienie, obecność przeciwciał swoistych przeciwko układowi HLA (ang. Panel Reacitve Antibodies - PRA)) jest ograniczone.
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może zachodzić konieczność zmniejszenia dawki
INTERAKCJE Z INNYMI LEKAMI
Dostępny układowo takrolimus jest metabolizowany głównie z udziałem wątrobowego izoenzymu CYP3A4. Istnieją również dowody na żołądkowo-jelitowy metabolizm z udziałem CYP3A4 w ścianie jelita. Jednoczesne stosowanie substancji, o których wiadomo, że hamują lub indukują CYP3A4, może wpływać na metabolizm takrolimusu i w ten sposób zwiększać lub zmniejszaćjego stężenie we krwi. Zdecydowanie zaleca się ścisłe monitorowanie stężeń takrolimusu we krwi oraz czynności nerek i innych działań niepożądanych,jeślijednocześnie podaje się substancje, które zmieniająjego metabolizm poprzez wpływ na CYP3A lub mają wpływ na stężenie takrolimusu we krwi, a także przerwanie podawania lub odpowiednie dostosowanie dawki takrolimusu, w celu zapewnienia podobnej ekspozycji na takrolimus.
Inhibitory izoenzymu CYP3A4, które mogą zwiększać stężenia takrolimusu we krwi
Podczas obserwacji klinicznych wykazano, że wymienione poniżej substancje zwiększają stężenie takrolimusu we krwi.
Silne interakcje obserwowano z lekami przeciwgrzybiczymi: ketokonazolem, flukonazolem, itrakonazolem i worykonazolem, antybiotykiem makrolidowym erytromycyną, inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir, nelfinawir, sakwinawir) lub inhibitorami proteazy HCV (np. telaprewir, boceprewir). Jednoczesne stosowanie tych substancji może wymagać zmniejszenia dawek takrolimusu u prawie wszystkich pacjentów. Badania farmakokinetyki wykazały, że zwiększenie stężenia we krwi następuje głównie w wyniku zwiększonej biodostępności takrolimusu podanego doustnie, będącej skutkiem zahamowania metabolizmu w przewodzie pokarmowym. Wpływ na klirens wątrobowyjest mniej nasilony.
Słabsze interakcje obserwowano z lekami, takimijak: klotrymazol, klarytromycyna,jozamycyna, nifedypina, nikardypina, diltiazem, werapamil, amiodaron, danazol, etynyloestradiol, omeprazol i nefazodon.
W badaniach prowadzonych w warunkach in vitro wykazano, że następujące substancje mogą hamować metabolizm takrolimusu: bromokryptyna, kortyzon, dapson, ergotamina, gestoden, lidokaina, mefenytoina, mikonazol, midazolam, nilwadypina, noretyndron, chinidyna, tamoksyfen, (triacetylo)oleandomycyna.
Obserwowano, że sok grejpfrutowy zwiększa stężenie takrolimusu we krwi i dlatego należy unikać jego spożywania.
Lanzoprazol i cyklosporyną mogą hamować CYP3A4 pośredniczący w metabolizmie takrolimusu i tym samym zwiększać stężenie takrolimusu w pełnej krwi.
Inne rodzaje interakcji, które mogąprowadzić do zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi Takrolimus w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji z innymi substancjami czynnymi o znanym, dużym powinowactwie do białek osocza (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne, doustne leki przeciwzakrzepowe lub doustne leki przeciwcukrzycowe).
Inne możliwe rodzaje interakcji, które mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus dotyczą leków pobudzających motorykę przewodu pokarmowego (takich jak metoklopramid i cyzapryd), cymetydyny i leków zawierających wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu.
Induktory izoenzymu CYP3A4, które mogą zmniejszać stężenia takrolimusu we krwi
Podczas obserwacji klinicznych wykazano, że wymienione poniżej substancje zmniejszają stężenie takrolimusu we krwi.
Silne interakcje obserwowano z ryfampicyną, fenytoiną, dziurawcem zwyczajnym (Hypericum perforatum). Stosowanie tych leków może wymagać zwiększenia dawki takrolimusu u prawie wszystkich pacjentów. Obserwowano istotne klinicznie interakcje z fenobarbitalem. Podtrzymujące dawki kortykosteroidów zmniejszają stężenie takrolimusu we krwi.
Duże dawki prednizolonu lub metyloprednizolonu podawane w leczeniu ostrego odrzucania przeszczepu mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi. Karbamazepina, metamizol i izoniazyd mogą zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi.
Wpływ takrolimusu na metabolizm innych produktów leczniczych
Takrolimus jest znanym inhibitorem CYP3A4; z tego powodu jednoczesne stosowanie takrolimusu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że są metabolizowane z udziałem CYP3A4, może wpływać na metabolizm tych produktów leczniczych.
Okres półtrwania cyklosporyny ulega wydłużeniu, gdy podawana jestjednocześnie z takrolimusem. Ponadto może wystąpić synergistyczne i (lub) addycyjne działanie nefrotoksyczne. Dlatego nie zaleca się skojarzonego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Należy też zachować ostrożność podczas podawania takrolimusu pacjentom leczonym wcześniej cyklosporyną. Wykazano, że takrolimus zwiększa stężenie fenytoiny we krwi.
Ponieważ takrolimus może zmniejszać klirens leków antykoncepcyjnych zawierających steroidy i w następstwie zwiększać stężenia hormonów, należy wziąć to pod uwagę podczas podejmowania decyzji o wyborze metody zapobiegania ciąży.
Dane na temat interakcji takrolimusu ze statynami są ograniczone. Dane kliniczne wskazują, że farmakokinetyka statyn nie ulega większym zmianom podczasjednoczesnego stosowania takrolimusu. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wykazały, że takrolimus może zmniejszać klirens i wydłużać okres półtrwania pentobarbitalu i antypiryny.
Inne rodzaje interakcji istotnych klinicznie
Takrolimus podawany jednocześnie z produktami leczniczymi o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym (np. aminoglikozydy, inhibitory gyrazy, wankomycyna, kotrimoksazol, niesteroidowe leki przeciwzapalne, gancyklowir lub acyklowir) może nasilać toksyczne działanie tych leków.
Nasilone działanie nefrotoksyczne obserwowano po podaniu amfoterycyny B i ibuprofenu jednocześnie z takrolimusem.
Ponieważ podczas leczenia takrolimusem może wystąpić lub nasilić się istniejąca wcześniej hiperkaliemia, należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub stosowania leków moczopędnych oszczędzających potas (np. amyloryd, triamteren lub spironolakton) (patrz punkt 4.4).
Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, dlatego szczepienia podczas leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje.
CIĄŻA I KARMIENIE PIERSIĄ
Ciąża
Badania prowadzone u kobiet wykazały, że takrolimus przenika przez barierę łożyska. Ograniczone dane uzyskane w badaniach u kobiet z przeszczepionymi narządami leczonych takrolimusem nie wskazują na zwiększone ryzyko występowania reakcji niepożądanych w czasie ciąży i u noworodka w porównaniu z leczeniem innymi produktami leczniczymi o działaniu immunosupresyjnym Zgłaszanojednak przypadki samoistnego poronienia. Do chwili obecnej nie ma innych istotnych danych epidemiologicznych. Można rozważyć stosowanie takrolimusu u kobiet w ciąży w przypadku braku bezpieczniejszych leków oraz wówczas, gdy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. W przypadku narażenia płodu na działanie leku należy kontrolować stan noworodka w kierunku wystąpienia zdarzeń niepożądanych wywołanych przez takrolimus (zwłaszcza wpływ na nerki). Istnieje ryzyko przedwczesnego porodu - < 37. tygodnia (66 przypadków na 123 urodzeń, tj. 53,7%;jednakże dane wskazują, że większość noworodków miała prawidłową wagę urodzeniową w stosunku do ich wieku ciążowego),jak również ryzyko hiperkaliemii u noworodka (8 przypadków na 111 noworodków, tj. 7,2%), która z czasem ustępuje samoistnie.
W badaniach prowadzonych na szczurach i królikach wykazano toksyczne działanie na zarodek i płód takrolimusu, stosowanego w dawkach toksycznych dla matek.
Karmienie piersią
Badania u kobiet wykazują, że takrolimus wydziela się z mlekiem matki. Ponieważ nie można wykluczyć szkodliwego działania u noworodka, kobiety otrzymujące produkt Advagraf nie powinny karmić piersią.
Płodność
W badaniach na szczurach obserwowano szkodliwy wpływ takrolimusu na płodność samców, spowodowany zmniejszoną ilością spermy i zmniejszoną ruchliwością plemników
PROWADZENIE POJAZDÓW I OBSŁUGA MASZYN
Takrolimus może powodować zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne. Działanie to może się nasilać,jeżeli takrolimus jest stosowany w połączeniu z alkoholem.
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE / SKUTKI UBOCZNE
Ustalenie profilu działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leków immunosupresyjnychjest często trudne ze względu na zasadniczą chorobę i równoczesne stosowanie wielu produktów leczniczych.
Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (występujących u > 10% pacjentów) należą drżenie mięśniowe, zaburzenie czynności nerek, hiperglikemia, cukrzyca, hiperkaliemia, zakażenia, nadciśnienie tętnicze i bezsenność.
Częstość występowania objawów niepożądanych określono w następujący sposób: bardzo często (> =1/10); często (od > =1/100 do < 1/10); niezbyt często (od > =1/1000 do < 1/100); rzadko (od > =1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Podobniejak w przypadku innych silnie działających leków immunosupresyjnych, u pacjentów otrzymujących takrolimus często zwiększa się ryzyko zakażenia (wirusowego, bakteryjnego, grzybiczego, pierwotniakowego). Istniejące zakażenia mogą ulec nasileniu. Mogą wystąpić zarówno zakażenia uogólnione,jak i miejscowe.
U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem Advagraf, zgłaszano przypadki występowania nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK,jak również przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związane z zakażeniem wirusem JC.
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone
U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. W związku ze stosowaniem takrolimusu zgłaszano wystąpienie łagodnych oraz złośliwych nowotworów, w tym zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z EBV oraz nowotworów złośliwych skóry.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
często: niedokrwistość, trombocytopenia, leukopenia, nie mieszczące się w normie wyniki badań krwinek czerwonych, leukocytoza
niezbyt często: koagulopatie, pancytopenia, neutropenia, nie mieszczące się w normie parametry krzepnięcia krwi i krwawienia
rzadko: plamica zakrzepowa małopłytkowa, hipoprotrombinemia
nieznana: aplazja czysto czerwonokrwinkowa, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia układu immunologicznego
U pacjentów otrzymujących takrolimus obserwowano reakcje alergiczne i anafilaktoidalne.
Zaburzenia endokrynologiczne
rzadko: hirsutyzm
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
bardzo często: cukrzyca, hiperglikemia, hiperkaliemia
często: anoreksja, kwasica metaboliczna, inne zaburzenia elektrolitowe, hiponatremia, zatrzymanie płynów w ustroju, nadmierne stężenie kwasu moczowego we krwi, hipomagnezemia, hipokaliemia, hipokalcemia, zmniejszenie apetytu, zwiększone stężenie cholesterolu we krwi, hiperlipidemia, zwiększone stężenie triglicerydów, hipofosfatemia niezbyt często: odwodnienie, hipoglikemia, hipoproteinemia, hiperfosfatemia
Zaburzenia psychiczne
bardzo często: bezsenność
często: stany splątania i dezorientacja, depresja, objawy niepokoju, omamy, zaburzenia umysłowe, pogorszenie nastroju, zaburzenia nastroju, koszmary senne
niezbyt często: zaburzenia psychotyczne
Zaburzenia układu nerwowego
bardzo często: ból głowy, drżenie mięśniowe
często: zaburzenia układu nerwowego, drgawki, zaburzenia świadomości, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, parestezje i zaburzenia czucia, trudności w pisaniu encefalopatia, krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego i udar naczyniowy mózgu, śpiączka, zaburzenia mowy i wysławiania, porażenie i niedowład, amnezja wzmożone napięcie nużliwość mięśni, schorzenia oczu, niewyraźne widzenie, światłowstręt, zaćma, ślepota
Zaburzenia ucha i błędnika
szumy uszne niedosłuch, nerwowo-czuciowa głuchota zaburzenia słuchu
Zaburzenia serca
bardzo rzadko: choroba niedokrwienna serca, tachykardia, niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca pochodzenia komorowego i zatrzymanie czynności serca, zaburzenia rytmu serca pochodzenia nadkomorowego, kardiomiopatie, nieprawidłowy wynik badania EKG, przerost komór, kołatanie serca, nieprawidłowe tętno i częstość akcji serca wysięk osierdziowy nieprawidłowy echokardiogram
Zaburzenia naczyniowe
bardzo często: nadciśnienie
często: zdarzenia zatorowo-zakrzepowe i niedokrwienne, niedociśnienie pochodzenia obwodowego, krwotok, choroby naczyń obwodowych niezbyt często: zakrzepica żył głębokich kończyn, wstrząs, zawał
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
często: śródmiąższowe schorzenia płuc, duszność, wysięk opłucnowy, kaszel, zapalenie gardła, przekrwienie i zapalenie błon śluzowych nosa niezbyt często: niewydolność oddechowa, zaburzenia układu oddechowego, astma
rzadko: zespół ostrej niewydolności oddechowej
Zaburzenia żołądka i jelit
bardzo często: biegunka, nudności, objawy żołądkowo-jelitowe przedmiotowe i podmiotowe, wymioty, bóle żołądkowo-jelitowe i bóle brzucha, stany zapalne żołądka i jelit, krwotok z żołądka lubjelit, owrzodzenie i perforacja żołądka i jelit, puchlina brzuszna, zapalenie i owrzodzenie jamy ustnej, zaparcia, przedmiotowe i podmiotowe objawy dyspepsji, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, wzdęcia i rozdęcia, luźne stolce, ostre i przewlekłe zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej, zwiększona aktywność amylazy we krwi, porażenna niedrożnośćjelita, refluks żołądkowo-przełykowy, upośledzone opróżnianie żołądka torbiel rzekoma trzustki, podniedrożność przewodu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
bardzo często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby
często: zaburzenia przewodów żółciowych, uszkodzenie komórek wątroby i zapalenie wątroby, zastój żółci i żółtaczka rzadko: wenookluzyjna choroba wątroby, zakrzepica tętnicy wątrobowej
bardzo rzadko: niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
często: wysypka, świąd, łysienie, trądzik, nadmierne pocenie
niezbyt często: zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło
rzadko: martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół Lyella)
bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
często: bóle stawów, ból pleców, kurcze mięśni, ból kończyn
niezbyt często: zaburzenia stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
bardzo często: zaburzenie czynności nerek
często: niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, toksyczna nefropatia, martwica kanalików nerkowych, nieprawidłowe wyniki badania moczu, skąpomocz, zaburzenia pęcherza i cewki moczowej niezbyt często: zespół hemolityczno-mocznicowy, bezmocz
bardzo rzadko: nefropatia, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często: bolesne miesiączkowanie, krwawienie z macicy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
gorączka, dolegliwości bólowe i złe samopoczucie, osłabienie, obrzęki, zaburzenia zdolności odczuwania temperatury ciała, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała, objawy grypopodobne, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zdenerwowanie, złe samopoczucie, niewydolność wielonarządowa, uczucie ucisku w klatce piersiowej, nietolerancja temperatury, upadek, owrzodzenia, ucisk w klatce piersiowej, zmniejszenie ruchliwości, pragnienie, zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
często: pierwotne zaburzenia czynności przeszczepu
Obserwowano przypadki błędnego stosowania leku, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zamianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus o szybkim lub przedłużonym uwalnianiu na inny produkt leczniczy zawierający takrolimus. W związku z nimi zgłaszano szereg przypadków odrzucania przeszczepionego narządu (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
PRZECHOWYWANIE
Lek przechowywać w temperaturze 15°C - 25°C
Powyższe dane mają charakter informacyjny i nie mogą zastąpić przeczytania ulotki leku ani wizyty u lekarza. Pełny wykaz informacji dotyczących stosowania leku znajduje się na ulotce produktu, dlatego zawsze przed użyciem zapoznaj się z treścią ulotki dołączonej do opakowania bądź skonsultuj się z lekarzem lub farmaceutą, gdyż każdy lek niewłaściwie stosowany zagraża Twojemu życiu lub zdrowiu.