Kolka niemowlęca, czyli mały brzuszek z problemami
Już od chwili przyjścia na świat krzyk noworodka jest pierwszym sposobem jego komunikowania się ze światem. Na tym etapie życia nie jest on jeszcze w stanie sam zaspokoić swoich potrzeb fizjologicznych, jak również emocjonalnych. Poprzez płacz wyraża uczucia (np. strach), chęć zaspokojenia głodu, manifestuje pojawienie się bólu, zmęczenia, dyskomfortu, czy też po prostu potrzebę bycia przytulonym.
Wyniki jednych z pierwszych przeprowadzonych badań wykazały, że częstość płaczu zmieniała się w pierwszych miesiącach życia dziecka, osiągając maksimum między 6. a 8. tygodniem od jego narodzin. Po tym czasie następował spadek długości i intensywności jego trwania. Wykazano również, że płacz w tym okresie nie jest modyfikowany przez styl opieki (w przeciwieństwie do płaczu po tym okresie). Dlatego też, na podstawie badań klinicznych, przyjęto hipotezę, że w tym okresie może on być odzwierciedleniem fizjologicznych zmian zachodzących w rozwoju, m.in. neurobehawioralnym, poprzez oś mikrobiota-jelito-mózg. Z kolei najnowsze doniesienia sugerują, że dysbioza jelitowa noworodków może implikować ból brzuszka, nadmierną syntezę gazów, ogólne rozdrażnienie oraz intensywny płacz obserwowany w przypadku kolki jelitowej. Stąd też obecne badania kliniczne koncentrują się szczególnie na mikrobiomie jelitowym niemowląt.
Kolka niemowlęca nie jest chorobą, a jedynie przemijającym zaburzeniem czynnościowym przewodu pokarmowego wczesnego okresu niemowlęcego (ang. Functional gastrointestinal disorders – FGIDs). Termin „kolka” wywodzi się od greckiego słowa „kolikos”, co oznacza jelito. Ze względu na fakt, że charakteryzuje się długimiokresami płaczu i niespokojnym zachowaniem dziecka, jest najczęstszą przyczyną konsultacji pediatrycznych oraz wizyt w szpitalnym oddziale ratunkowym w pierwszym okresie życia niemowlęcia. Co do częstości jej występowania dane epidemiologiczne są rozbieżne
Występuje zarówno u dzieci karmionych piersią, jak i mlekiem modyfikowanym. Nadmierny płacz niemowlęcia wiąże się z problemami macierzyńskimi, między innymi takimi jak depresja, lęk czy też utrata pewności siebie przez rodziców. Zmęczenie, bezradność stają się również częstą przyczyną przedwczesnego zaprzestaniakarmienia piersią. Między napadami kolki jelitowej noworodek zachowuje się jak każde zdrowe dziecko:
jest pogodny, ma apetyt, przybiera na wadze. Atak kolki rozpoczyna się zwykle płaczem trwającym przezdługi okres czasu i pojawia się najczęściej późnym popołudniem lub wieczorem bez oczywistej przyczyny. Noworodek robi się bardzo niespokojny, kapryśny lub drażliwy. Może wykazywać oznaki świadczące o bólu (np. zaczerwienienie twarzy, podkurczanie nóg, prężenie całego ciała, bolesny, wzdęty brzuszek, zaciśnięcie piąstek), jednakże nie ma dowodów na to, że płacz w takich przypadkach jest spowodowany bólem brzuszka lub jakiejkolwiek innej części ciała niemowlęcia.
W 1954 roku Morris Wessel, amerykański pediatra, jako pierwszy zaproponował definicję kolki, która została powszechnie przyjęta jako tzw. kryteria Wessela lub „reguła trzech”. Zgodnie z tą definicją kolkę rozpoznajemy wówczas, gdy u zdrowego dziecka okresy intensywnego, niewyjaśnionego płaczu lub niepokoju trwają ponad 3 godziny na dobę, przez więcej niż 3 dni w tygodniu i dłużej niż 3 tygodnie. Stwierdzono jednak, że kryteria te są niepraktyczne w użyciu.
Mimo wielu badań nadal nie udało się ustalić przyczyn występowania kolki jelitowej u noworodków, prawdopodobnie ze względu na jej heterogenną etiologię. Wśród potencjalnych czynników wymienia się między innymi:
Przebieg kolonizacji przewodu pokarmowego niemowląt wciąż nie został do końca poznany. Do niedawna środowisko wewnątrzmaciczne było postrzegane jako jałowe, a pierwsze mikroorganizmy kolonizujące jelita noworodka miały pochodzić przede wszystkim z dróg rodnych matki. Jednakże badania wykazały, że do transmisji bakteryjnej dochodzi już w okresie prenatalnym. Bez względu na rodzaj porodu zidentyfikowano bakteryjne DNA pałeczek kwasu mlekowego z rodzaju Lactobacillus i Bifidobacterium w łożyskach oraz w smółce. Drobnoustroje wykryto również w płynie owodniowym oraz na powierzchni błon płodowych. Wpływ mikroflory na rozwój prenatalny oraz postnatalny wciąż nie jest poznany i pozostaje przedmiotem intensywnych badań naukowych. Aktualnie wiemy już, że rodzaj porodu (poród drogami natury lub przez cięcie cesarskie) oraz sposób karmienia (karmienie mlekiem matki lub mlekiem modyfikowanym) są ważnymi determinantami wpływającymi na kolonizację błony śluzowej przewodu pokarmowego dziecka. Według badań, skład oraz jakość jelitowego mikrobiomu dzieci urodzonych drogą naturalną lub przez cięcie cesarskie różni się znacząco w pierwszym okresie ich życia.
Podczas naturalnego porodu przewód pokarmowy noworodka staje się ekosystemem zasiedlanym przez drobnoustroje z dróg rodnych oraz z przewodu pokarmowego matki. Dominują w nim bakterie beztlenowe z rodzaju Escherichia, Enterococcus, Staphylococcus i Lactobacillus. W przypadku cesarskiego cięcia niemowlęta w pierwszych minutach swojego życia mają kontakt z mikroflorą skórną oraz szczepami szpitalnymi (np. pracownicy służby zdrowia, powierzchnie szpitalne i inne noworodki), co niestety sprzyja kolonizacji bakterii z rodzaju Staphylococcus, Corynebacterium, Propionibacterium i Clostridium. Ich mikrobiom charakteryzuje się również zmniejszoną liczebnością szczepów korzystnych bakterii probiotycznych (Bifidobacterium i Bacteroides). Podobna sytuacja ma miejsce u wcześniaków z niską masą urodzeniową, u których dodatkowym czynnikiem prowadzącym do zaburzeń we wczesnej fazie kolonizacji jelit może być antybiotykoterapia okołoporodowa. U dzieci tych zaobserwowano opóźnione zasiedlanie przewodu pokarmowego korzystnymi bakteriami z rodzaju Bifidobacterium oraz Lactobacillus, jak również nadmierny wzrost bakterii chorobotwórczych z rodzajów Staphylococcus, Enterococcus, Clostridium, Proteobacteria. Mikroflora przewodu pokarmowego niemowląt urodzonych przez cesarskie cięcie, jak również wcześniaków, przypomina ekosystem bakterii skórnych, jest mniej zróżnicowana pod względem gatunków bakterii i mniej liczna niż mikroflora niemowląt urodzonych drogą naturalną.
Z szeregu przeprowadzonych badań klinicznych wynika, że przewód pokarmowy dzieci dodatkowo zasiedlany jest drobnoustrojami z rodzaju Bifidobacteria oraz Lactobacillus czy też z rodziny Enterobacteriaceae podczas karmienia piersią. Mleko matki, poza prozdrowotnymi bakteriami, zawiera także wiele cennych składników bioaktywnych (oligosacharydy zwane prebiotykami) wspierających kolonizację jelit niemowlęcia poprzez
stymulowanie wzrostu tych dobroczynnych szczepów. Mieszanina bakterii oraz prebiotyków odpowiada za:
Badania wykazały, że ten ważny dla niemowlęcia proces może zostać zaburzony chociażby w wyniku porodu przez cesarskie cięcie, podczas którego może dojść do znacznego opóźnienia bezpośredniego kontaktu noworodka z matką, a tym samym do przesunięcia w czasie pierwszego karmienia. Wówczas przewód pokarmowy dziecka zostaje narażony na zasiedlenie bakteriami pochodzącymi z otoczenia. U dzieci karmionych mlekiem modyfikowanym badania kliniczne wykazały dominację bakterii potencjalnie patogennych, takich jak Enterobacter, Streptococcus, Clostridium difficile oraz Escherichia coli, których w jelitach dzieci karmionych mlekiem matki zidentyfikowano znacznie mniej. Badania kliniczne wykazały powiązanie zaburzeń ilościowych, a także jakościowych, w składzie mikroflory jelitowej (dysbioza jelitowa) z ryzykiem występowania wielu chorób m.in.: autoimmunologicznych, otyłości, czy też zaburzeń neurobehawioralnych. Naukowcy zasugerowali, że kształtująca się mikroflora przewodu pokarmowego noworodka może być jedną z potencjalnych przyczyn nadmiernego płaczu u dzieci w wieku od dwóch tygodni do trzech miesięcy (okresu charakterystycznego dla pojawiania się kolek). U niemowląt cierpiących z powodu kolki przeprowadzono szereg badań, które wykazały, że właśnie w tym okresie ich życia występuje mniejsza różnorodność i stabilność mikrobioty jelitowej niż u dzieci bez typowych objawów dla tego zaburzenia. Ekosystem tych dzieci charakteryzował się zmniejszoną ilością pałeczek kwasu mlekowego oraz zwiększoną liczebnością bakterii z gromady Proteobacteria, co korelowało z ich intensywnym płaczem do trzeciego-czwartego miesiąca życia. Przypuszcza się, że proteobakterie mogą przyczyniać się do nadmiernej produkcji gazów jelitowych w wyniku fermentacji laktozy i węglowodanów. Ponadto u niemowląt z występującą kolką jelitową w kale wykryto podwyższone stężenie kalprotektyny, świadczącej o toczącym się stanie zapalnym w ich jelitach. Proces ten prawdopodobnie może być spowodowany obecnością lipopolisacharydów (LPS), czyli cząsteczek występujących na zewnętrznej błonie bakterii Gram-ujemnych z gatunku Escherichia i Bacteroidetes. Ze względu na fakt, że posiadają one zdolność aktywowania syntezy cytokin i chemokin przez tkankę nabłonka jelit niemowlęcia, implikują najprawdopodobniej odpowiedź prozapalną zarówno lokalną, jak i ogólnoustrojową. Objawy mogą manifestować się poprzez ból i dyskomfort żołądkowo-jelitowy podczas ataku kolki jelitowej (w tym płacz, rozdrażnienie, bolący brzuszek).
Kwestia podawania probiotyków nowo narodzonym dzieciom nabiera coraz większego praktycznego znaczenia. Badania kliniczne potwierdziły słuszność ich stosowania w celu korygowania zmian patofizjologicznych we florze jelitowej, zmniejszenia stanu zapalnego, skrócenia czasu płaczu, jak również łagodzenia bólu i innych objawów kolki niemowlęcej. Mimo to badania nadal trwają. Spośród naturalnych kolonizatorów przewodu pokarmowego noworodków szczep Lactobacillus reuteri jest aktualnie najczęściej badanym probiotykiem. Te pałeczki kwasu mlekowego poprzez wydzielanie substancji takich jak reuteryna, reuterycyna, reuterycyklina, kwas mlekowy i kwas octowy zapobiegają rozwojowi chorobotwórczych szczepów bakterii, przyczyniających się do stanu zapalnego jelit niemowląt. Hamują nadmierną stymulację układu nerwowego przewodu pokarmowego nowo narodzonego dziecka, co najprawdopodobniej wpływa pozytywnie na złagodzenie bólu trzewnego oraz skrócenia czasu płaczu. Badania kliniczne przeprowadzone w grupie 172 niemowląt, zgodnie z zasadami EBM, wykazały, że skojarzenie szczepów Lactobacillus rhamnosus 19070-2 i Lactobacillus reuteri 12246 było skuteczne w łagodzeniu objawów kolki u niemowląt karmionych piersią. Pałeczki kwasu mlekowego skracały czas płaczu, jak również drażliwości. W dwóch randomizowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych u dzieci z atopowym zapaleniem skóry zaobserwowano, że połączenie wymienionych szczepów istotnie zmniejszyło przepuszczalność jelit oraz objawy żołądkowo-jelitowe. Obie te przypadłości są charakterystyczne również dla niemowląt cierpiących z powodu kolki jelitowej, dlatego tym bardziej wydaje się zasadne podawanie szczepu Lactobacillus rhamnosus 19070-2 łącznie ze szczepem Lactobacillus reuteri 12246. Od niedawna na polskim rynku dostępny jest preparat zawierający oba przebadane klinicznie probiotyczne szczepy (Lactobacillus rhamnosus 19070-2, Lactobacillus reuteri 12246). Zastosowanie technologii krioprotekcji (CRYO-PROTECTION) chroni pałeczki kwasu mlekowego przed stresem mechanicznym i termicznym podczas procesu wytwarzania, przechowywania, jak również przed negatywnym wpływem soku żołądkowego oraz żółci. Dzięki temu szczepy Lactobacillus rhamnosus 19070-2 oraz Lactobacillus reuteri 12246 charakteryzują się lepszą przeżywalnością i adaptacją do warunków panujących w świetle jelit noworodka, zachowując przy tym wysoką aktywność biologiczną. Symbiotyk dodatkowo wzbogacony został o składnik odżywczy Actilight® (fruktooligosacharydy) stanowiący swoistą pożywkę niezbędną do rozwoju i szybkiego namnażania tychże bakterii probiotycznych w przewodzie pokarmowym (jest w niewielkim stopniu trawiony w jelicie cienkim i dociera do okrężnicy w 95%).
Opracowano na podstawie:
1. Aagaard, K., Stewart, C.J., Chu, D., Una destinatio, viae diversae. EMBO Rep. 17 (12), 1679–1684, 2016
2. Ahanchian H., Asma Javid A., Prevention of Infantile Colic Using Probiotics, EMJ Gastroenterol., 7[1]:120-127, 2018
3. Barr, R. The normal crying curve: what do we really know? Dev. Med. Child Neurol. 32, 356–362, 1990
4. Benninga M.A., Faure Ch., Hyman P.E., Roberts I., Schechter N.L., Nurko S., Childhood Functional Gastrointestinal Disorders: Neonate/Toddler, Gastroenterology, 150:1443–1455, 2016
5. Biasucci G, Benenati B, Morelli L, Bessi E, Boehm G. Cesarean delivery may affectthe early biodiversity of intestinal bacteria. J Nutr;138(9):1796S– 1800S, 2008
6. Biasucci G, Rubini M, Riboni S, Morelli L, Bessi E, Retetangos C. Mode of delivery affects the bacterial community in the newborn gut. Early Human Dev;86 (Suppl. 1):S13– S15, 2010
7. Bird, A. S., Gregory, P. J., Jalloh, M. A., Cochrane, Z. R., & Hein, D. J., Probiotics for the treatment of infantile colic: A systematicreview. Journal of Pharmacy Practice, 30(3), 366–374, 2017
8. Bode L. Human milk oligosaccharides: prebiotics and beyond. Nutr Rev 67(Suppl. 2):183-191, 2009
9. Collado MC, Delgado S, Maldonado A, Rodriguez JM. Assessment of the bacterial diversityof breast milk of healthy women by quantitative real-time PCR. Lett Appl Microbiol., 48:523–8, 2009
10. Connolly, E., Abrahamsson, T., & Björkstén, B., Safety of D(-)- lactic acid producing bacteria in the human infant. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 41(4), 489–492, 2005
11. de Weerth, C., Fuentes, S., Puylaert, P. & de Vos, W.M. Intestinal microbiota of infants with colic: development and specific signatures. Pediatrics 131,e550–e558, 2013
12. Dominguez-Bello MG, Costello EK, Contreras M i wsp. Delivery mode shapes theacquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. Proc Natl Acad Sci, 107:11971-11975, 2010
13. Dubois NE, Gregory KE. Characterizing the intestinal microbiome ininfantile colic: findings based on an integrative review of the literature. Biol Res Nurs. 18(3):307–315, 2016
14. Edward Ishiguro, Natasha Haskey, Kristina Campbell, Elsevier, The Gut Microbiome in Health and Disease, 2018
15. Ellwood J., Draper-RodI J., Carnes D., Comparison of common interventions for the treatment of infantile colic: a systematic review of reviews and guidelines. BMJ Open;10:e035405, 2020
16. Fernández L, Langa S, Martín V i wsp. The microbiota of human milk in healthy women. Cell Mol Biol;59:31-42, 2013
17. Gerasimov S., Jesper Gantzel J., Dementieva N., Olha Schevchenko O., Tsitsura O., Guta N.,5 Viktor Bobyk V., Kaprus V., Role of Lactobacillus rhamnosus (FloraActive™) 19070-2 and Lactobacillus reuteri (FloraActive™) 12246 in Infant Colic: A Randomized Dietary Study,
Nutrients. 10(12): 1975, 2018
18. Groer MW, Luciano AA, Dishaw LJ i wsp. Development of the preterm infant gut microbiome: a research priority. Microbione 13(2):38, 2014
19. Gutiérrez-Castrellón, P., Indrio, F., Bolio-Galvis, A., Jiménez-Gutiérrez, C., Jimenez-Escobar, I., & López-Velázquez, G., Efficacy ofLactobacillus reuteri DSM 17938 for infantile colic: Systematic review with network meta-analysis. Medicine, 96(51), 2017
20. Hanson, L., & VandeVusse, L., The microbiology and immunology of normal physiologic birth: A plea for the nature of mother. Journal of Perinatal and Neonatal Nursing, 27(4), 278–280, 2013
21. Harb T., Matsuyama M., David M., Hill R., Infant Colic—What works: A Systematic Review of Interventions for Breast-fed Infants, J Pediatr Gastroenterol Nutr. May;62(5):668-86, 2016
22. Hjern A., Lindblom K., Reuter A., SilfverdaL S.A., A systematic review of prevention and treatment of infantile colic, Acta Paediatrica 109(9), March 2020
23. Howard CR, Lanphear N, Lanphear BP, et al. Parental responses to infant crying and colic: the effect on breastfeeding duration. Breastfeed Med. 1:146–55, 2006
24. Iebba, V., Totino, V., Gagliardi, A., Santangelo, F., Cacciotti, F., Trancassini, M., Mancini, C., Cicerone, C., Corazziari, E., Pantanella, F., &Schippa, Eubiosis and dysbiosis: The two sides of the microbiota. The New Microbiologica, 39(1), 1–12, 2016
25. Jeurink PV, van Bergenhenegouwen J, Jiménez E i wsp. Human milk a source of more life than we imagine. Benef Mirobes 1;4(1):17–30, 2013
26. Johnson JD, Cocker K, Chang E. Infantile colic: recognition and treatment. Am Fam Physician;92:577–82, 2015
27. Judith Zeevenhooven, Pamela D. Browne, Monique P. L’Hoir, Carolina de Weerth,Marc A. Benninga, Infant colic: mechanisms and management; Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology volume 15, pages479–496, 2018
28. Julie Ellwood, Jerry Draper-Rodi, Dawn Carnes Comparison of common interventions for the treatment of infantile colic: a systematic review of reviews and guidelines; BMJ Open;10:e035405, 2020
29. Karkhaneh M., Fraser L., Hsing Jou H., Vohra S., Effectiveness of probiotics in infantile colic: A rapid review, Paediatrics & Child Health 25(12), 2019
30. Kheir AEM (2012) Infantile colic, facts and fiction. Ital J Pediatr 38: 34 Iacovou M, Ralston R, Muir J, Walker K, Truby H, 2012
31. Koppen IJN, Nurko S, Saps M, Lorenzo C Di, Marc A., The pediatric Rome IV criteria: what’s new? Expert Rev Gastroenterol Hepatol 0: 1-9, 2017
32. Kurth E, Spichiger E, Cignacco E, et al. Predictors of crying problems in the early postpartum period. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs;39:250–62, 2010
33. Leah T. Stiemsma, PhD, Karin B. Michels, ScD, PhD, The Role of the Microbiome in the Developmental Origins of Health and Disease, Pediatrics., 141(4): e20172437, 2018
34. Lucas A, St James–Roberts I. Crying, fussing and colic behaviour in breast- and bottle-fed infants. Early Human Development, 53(1),9–18, 1998
35. Lyte M., Microbial endocrinology: Host-microbiota neuroendocrine interactions influencing brain and behawior, Gut Microbes, 5(3):381-389, 2014
36. Marc A Benninga, Christophe Faure, Paul E Hyman, Ian St James Roberts, Neil L Schechter Samuel Nurko Childhood Functional Gastrointestinal Disorders: Neonate/Toddler; Gastroenterology;150:1443–1455, 2016
37. Marina Iacovou, Robin A Ralston, Jane Muir, Karen Z Walker, Helen Truby, Dietary Management of Infantile Colic: A Systematic Review. Matern Child Heal J 16: 1319-1331, 2012
38. Mi, G. L., Zhao, L., Qiao, D. D., Kang, W. Q., Tang, M. Q., & Xu, J. K., Effectiveness of Lactobacillus reuteri in infantile colic andcolicky induced maternal depression: A prospective single blindrandomized trial. Antonie Van Leeuwenhoek, 107(6), 1547–1553, 2015
39. Munyaka PM, Khafipour E, Ghia JE. External influence of early childhood establishment of gut microbiota and subsequent health implications. Front Pediatr, 2:109–117, 2014
40. Nancy E Dubois N. E. i Gregory K.E. Characterizing the Intestinal Microbiomein Infantile Colic: Findings Based on anIntegrative Review of the Literature, Biol Res Nurs, 18(3):307-1, 2016
41. Nanthakumar, N. N., Fusunyan, R. D., Sanderson, I. & Walker, W. A. Inflammation in the developing humanintestine: a possible pathophysiologic contribution tonecrotizing enterocolitis. Proc. Natl Acad. Sci. 97,6043–6048, 2000
42. Pärtty, A., Kalliomäki, M., Salminen, S. & Isolauri, E. Infantile colic is associated with low-grade systemicninflammation. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 64, 691–695, 2017
43. Pärtty, A., Lehtonen, L., Kalliomaki, M., Salminen, S., & Isolauri, E. Probiotic Lactobacillus rhamnosus GG therapy and microbiological programming in infantile colic: A randomized, controlled trial. Pediatric Research, 78(4), 470–475, 2015
44. Penders J, Thijs C, Vink C et al. Factors influencing the composition of the intestinal microbiota in early infancy. Pediatrics, 118(2):511– 521, 2006
45. Rautava S, Collado M, Salminen S, Isolauri E. Probiotics modulatehost microbe interaction in the placenta and fetal gut – a randomized double-blind placebo controlled trial. Neonatology, 102:178–184, 2005
46. Rhoads, J. M. et al. Altered fecal microflora and increased fecal calprotectin in infants with colic. J. Pediatr., 155, 823–828.e1, 2009
47. Savino F., Ceratto S., Poggi E., M E Cartosio M.E., Cordero di Montezemolo E., Giannattasio A. , Preventive effects of oral probiotic on infantile colic: a prospective, randomised,blinded, controlled trial using Lactobacillus reuteri DSM 17938, Benef Microbes, 6(3):245-51, 2015
48. Savino, F. et al. Comparison of formula-fed infants with and without colic revealed significant differences in total bacteria, Enterobacteriaceae and faecal ammonia. Acta Paediatr. 106, 573–578, 2017
49. Savino, F. et al. Molecular identification of coliform bacteria from colicky breastfed infants. Acta Paediatr.98, 1582–1588, 2009
50. Savino, F., Ceratto, S., Poggi, E., Cartosio, M. E., Cordero di Montezemolo, L., & Giannattasio, A., Preventive effects of oral probiotic on infantile colic: A prospective, randomised, blinded, controlled trial using Lactobacillus reuteri DSM 17938. Beneficial Microbes, 6(3), 245–251, 2015
51. Savino, F., Garro, M., Montanari, P., Galliano, I., & Bergallo, M., Crying time and RORy/FOXP3 expression in Lactobacillus reuteri DSM17938-treated infants with colic: A randomized trial. The Journal of Pediatrics, 192, 171.e1–177.e1, 2018
52. Shornikova, A. V., Casas, I. A., Isolauri, E., Mykkänen, H., & Vesikari, T., Lactobacillus reuteri as a therapeutic agent in acute diarrhea in young children. Journal of Pediatric Gastroenterology & Nutrition,24(4), 399–404, 1997
53. Stiemsma, Karin B. Michels, The Role of the Microbiome in the Developmental Origins of Health and Disease, Pediatrics., 141(4): e20172437, 2018
54. Sung V, D’Amico F, Cabana MD, et al. Lactobacillus reuteri to Treat Infant Colic: A Meta-analysis. Pediatrics. 141(1):e20171811, 2018
55. Thomas, D. W., Greer, F. R., & Committee on Nutrition; Section on Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition; Probiotics andprebiotics in pediatrics. Pediatrics, 126(6), 1217–1231, 2010
56. Tintore M ., Colome G., Santas J., Espadaler J., Gut Microbiota Dysbiosis and Role of Probiotics in Infant Colic, Arch Clin Microbiol. Vol. 8 No. 4:56, 2017
57. Valerie Sung V. Cabana M.D., Probiotics for Colic-Is the Gut Responsible for Infant Crying After All?, J Pediatr. Dec;191:6-8, 2017
58. Vandenplas Y, Hauser B, Salvatore S.: Functional Gastrointestinal Disorders in Infancy: Impact on the Health of the Infant and Family. Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, 22(3):207-216, 2019
59. Wassenaar TM, Panigrahi P. Is a foetus developing in a sterile environment? LettAppl Microbiol;59:572-579, 2014
60. Zeevenhooven J., Pamela D Browne P.D., L’Hoir M.P., de Weerth C., Marc A Benninga M.A., Infant colic: mechanisms and management, Nat Rev Gastroenterol Hepatol.,15(8):479-496, 2018